手性氨基-羟基化合物中间体在手性含氮杂环化合物合成中的应用
胡跃飞
(清华大学化学系, 北京 100084)
手性和手性分子
★ 理论上讲，含有不对称因素的任何有机分子均存在有两个对映异构体，这种现象称之不对称性。
★ 也称之为手性，具有手性的分子称之为手性分子。
手性分子的物理性质和化学性质
★ 手性分子作为两个对映异构体在非手性环境下物理和化学性质完全相同，只有旋光的方向大小相同，方向相反。
★ 大多数情况下，手性分子作为两个对映异构体的等量混合物形式存在。也称之为外消旋化合物。
★ 所以，获得手性分子单一对映异构体是一个挑战性的工作。
手性是生命活动的基本现象
★ 构成生命的基本物质氨基酸分子和碳水化合物分子都是手性分子。
★ 生物体中的酶、受体或者离子通道自身就具有手性，它们对小分子配体都具有精确的手性识别作用和能力。
手性分子的生物学活性
★ 在手性药物小分子中，通常只有一种对映体具有特定的生物学活性，另一种对映体则具有另外的生物学活性。
★ R-酞胺吡啶酮 (R-Thalidomide) 具有镇静作用，但是S-异构体却会导致新生儿畸形。酞胺吡啶酮1959年在德国上市，1961年下市，两年间导致10,000个新生儿畸形。
单一对映体药物生产趋势
1983年
外消旋药物 38%
单一对映体药物 22%
非手性药物 40%
1993年
外消旋药物 16%
单一对映体药物 45%
非手性药物 39%
2001年
外消旋药物 0%
单一对映体药物 72%
非手性药物 28%
全球单一对映体药物的销售超过1230亿美元
$ BILLIONS 市场总量 单一对映体药物
1999 2000 1999 2000
Cardiovascular $42.7 $46.6 $24.8 $26.9
Antibiotics/antifungals 29.3 31.7 23.9 23.9
Hormones 20.0 22.0 13.8 14.6
Cancer 13.7 15.6 9.4 10.4
Central nervous system 47.7 53.9 8.6 9.0
Hematology 16.5 15.4 8.6 9.1
Antiviral 17.7 19.1 6.2 6.5
Respiratory 36.5 40.5 5.1 6.1
Gastrointestinal 43.9 47.2 3.0 3.5
Vaccines 6.5 7.3 2.0 3.0
Ophthalmic 7.1 7.4 1.8 2.0
Dermatological 17.9 18.4 1.3 1.2
Analgesic 21.5 23.0 1.0 1.3
Other 39.0 41.9 5.5 5.6
TOTAL $360.0 $390.0 $115.0 $123.3
精细化工行业面对的机会
一个化学键的不同 带来的价格差别(From Aldrich)
化工中间体行业面临的挑战
有机合成技术的三重境界
1、化学选择性；2、区域选择性；3、立体选择性
手性合成就是立体选择性合成，是有机合成追求的最高境界，因此从事该工作主要面临下列挑战。
1、选择少而精的高附加值产品进行更新换代
2、需要知识和技术水平较高的就业人员
3、精细化工需要精细操作及高精设备
手性含氮杂环化合物的重要性
★ 对现有临床药物和在研的先导化合物的化学结构进行统计研究，它们的平均分子量约为 350；杂原子平均值约为 24，其中主要包括 N, O 和 S 杂原子；
★ 许多手性含氮杂环化合物具有重要的生物学活性。
中草药中的手性含氮杂环天然产物
对叶百部碱来自于中草药-百部科属植物的根茎中。湖北贝母碱来自于湖北产贝母的根茎中。都具有治疗肺结核、支气管炎、百日咳等作用。
手性-取代哌啶天然产物
★ 自然界中存在的许多手性含氮杂环化合物是六元环哌啶的衍生物。而且具有在  -单取代，或者 ，'-二取代的特征单元结构单元。
★ 因此手性 -单取代，或者 ，'-二取代哌啶单元结构就被学术界选定为合成的目标化合物，并逐渐建立起有效的合成方法。
使用化学手段获得手性化合物的方法
★ 手性合成经过半个世纪的探索，获得惊人的进步。目前使用化学手段获得手性化合物的方法主要有 5 种。
获得手性分子方法：1.手性拆分；2．手性源合成；3．手性辅助试剂法；4．手性放大；5．手性催化。
获得手性分子方法的特点评价
★ 手性拆分原理和操作简单，是目前企业使用的主要方法，但是不符合原子节约的观念。
★ 手性源合成的光学纯度最可靠，但受到手性源品种的限制。
★ 手性辅助试剂法最灵活，但是高效和高选择性手性辅助试剂还需不断发现。
★ 手性放大是从光学纯度低的催化剂获得光学纯度高的产物，主要用于手性分子的富集。
★ 手性催化是获得手性分子效率最高的方法，但是目前的绝大多数反应不适合用于高纯单一对映体的合成。
手性源合成法合成手性哌啶天然产物
★ 手性源合成方法常用于手性哌啶天然产物的合成。但是由于该方法大都以天然手性化合物为原料，总是受到手性源的种类和结构的限制。只能用于个别几个含手性哌啶天然产物的合成。
手性辅助试剂法
该方法是通过手性辅助试剂首先与无手性的底物以共价键结合，然后进一步控制和影响整个分子后续反应的立体化学。当预期的产物生成后，手性辅助试剂分子的部分片段或者个别原子留在产物中，剩余的残基再方便地从产物中除去。
1,2- 和1,3-氨基羟基化合物
★ 手性辅助试剂法是获得手性物质较灵活的一种方法。到目前为止，合成含手性取代哌啶天然产物的最佳方法应当是手性辅助试剂法。
★ 苄基取代的 1,2- 和 1,3-氨基羟基化合物被证明是最佳的手性辅助试剂。用于手性取代哌啶天然产物合成的手性辅助试剂主要有下列四种：
哌啶并噁唑中间体的成环-开环合成策略
Guerrier, L.; Rorer, J.; Grierson, D. S.; Husson, H-P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7754-7755.
从手性1,2-氨基醇辅助试剂得到的中间体
许多不同结构和不同取代的哌啶并噁唑中间体被方便地合成，并用于各种各样的合成目的。
手性1,2-氨基醇辅助试剂的应用举例-(1)
Munchhof, M. J.; Meyers, A. I. J. Org. Chem., 1995, 60, 7084.
手性1,2-氨基醇辅助试剂的应用举例-(2)
Groaning, M. D.; Meyers, A. I.; Tetrahedron 2000, 56, 9843.
1,3-氨基酚辅助试剂的必要性
手性合成水平高低的一个关键的指标是生成产物的光学纯度。
Yamazaki, N.; Ito, T.; Kibayashi, C. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 739.
Betti 碱和手性 Betti 碱
早在 1906，意大利化学家 Betti 合成了 1-( -氨基苄基)-2-萘酚，直到1998年才能够方便地得到单一的对映体。
(a) Betti, M. Gazz. Chim. Ital., 1906, 36 II, 392. (b) Cardelliccnio, C.; Ciccarella, G.; Naso, F.; Schingaro, E.; Scordari, F. Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3667.
哌啶并噁嗪中间体的成环-开环合成策略
反应活性高，产率好，立体选择性好。
逆 Mannich 反应脱苄基
含烯烃取代哌啶中间体的重要性
Halitulin 全合成中重要中间体的获得
总 结
★ 手性合成已经成为精细化工行业的工作内容，该工作充满着机遇和挑战。
★ 设计和合成手性含氮杂环化合物的研究工作均具有重要的理论意义和应用意义。许多手性中间体具有重要的合成价值。
★ 由手性1,2- 和1,3-氨基-羟基化合物发展起来的哌啶并杂环中间体的成环-开环合成策略已经被证明特别适合于手性哌啶化合物的合成。1,3-氨基酚不仅具有较高的反应活性和立体选择性，而且可以在非还原条件下脱苄基。因此在手性含氮杂环天然产物的合成中更具有发展前景。
若您有任何意见或建议，请及时E-mail通知我们，谢谢！ |
