新型镇静催眠药物简介

WHO 的资料显示，全球有近 1/4 的人受到失眠困扰。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达 42.7 ％，约有 3 亿中年人患有睡眠障碍，严重影响人们正常的工作和学写。而当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，就必须借助药物以改善睡眠。

目前常用治疗失眠的药物有镇静安眠药（包括巴比妥类、苯二氮卓类、非典型苯二氮卓类）、抗抑郁药、抗组胺药（目前极少用于催眠）和中药。迄今镇静安眠药已经历前后三代的发展：

第一代 镇静催眠药 物包括巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂和羟嗪（安泰乐）等

巴比妥类早在 1864 年已人工合成（巴比妥酸），但到 1903 年才发现它具有镇静作用，并认识到巴比妥酸衍生物的药理作用。它们的治疗指数较低，需中等剂量才改善睡眠 , 药物之间相互影响比较大、大剂量可影响呼吸。

其中羟嗪对有自主神经功能紊乱的患者较合适；水合氯醛因药物之间的相互作用少，广泛用于药物临床试验与不合作者进行某些特殊检查时的快速催眠；苯巴比妥可对苯二氮卓类与其他催眠药进行替代与递减治疗，也可用于儿童睡行症、睡惊症和梦魇等疾病，或者用于拮抗麻黄素、苯丙胺、氨茶碱等药物的中枢兴奋不良反应。

第二代镇静催眠药物主要是指苯二氮卓类镇静催眠药。

该类药物是临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药。其中地西泮（安定）曾经是临床上使用频率最高的药物。氯氮卓（利眠宁）是这类药中最先被合成者。后在瑞士 La Rochey 药厂药理部动物实验室发现此类药物的精神活性；再后不久，第二个药物地西泮问世。

该类药物中前期开发的有甲喹酮、甲丙氨醋、氯氮卓、地西泮、舒必利；后期开发的有三唑仑、咪达唑仑、氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮等。这些安眠药的特点是治疗指数高、对内脏毒性低和使用安全。到目前为止，仍是治疗失眠常用的药物。

苯二氮卓类药能迅速诱导患者入睡，减少夜间觉醒次数，延长顾眠时间和提高睡眠质量，但也改变了通常的睡眠模式，使浅睡眠延长、 REM 睡眼持续时间缩短、首次 REM 睡眠出现时间延迟．做梦减少或消失。

苯二氮卓类药物各有特点。如三唑仑：吸收快，起效快，无蓄积，无后遗作用，是较理想的催眠药物；但缺点是半衰期短，用药后易产生清晨失眠和白天焦虑。氟西泮：半衰期较长，很少发生清晨失眠与白天焦虑，但由于其主要代谢产物有活性，且活性代谢产物半衰期长达 47 ～ 100h ，故易蓄积。

第三代镇静催眠药物主要包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等。

20 世纪 80 年代后期，人们开发了新一代非苯二氮卓类催眠药。唑吡坦是首先面市的该类药物。由法国 Sythelabo 公司研制开发， 1988 年在法国上市，商品名 Stilnox( 中文译为 — 舒睡晨爽 ) 。

唑吡坦能显著缩短入睡时间，同时能减少夜间觉醒次数，增加总睡眠时间，改善睡眠质量，次晨无明显后遗作用。极少产生 “ 宿睡 ” 现象，也不影响次晨的精神活动和动作的机敏度。一些较安全的安眠药久服无成瘾性，停药后很少产生反跳性失眠，重复应用极少积聚，使用较为安全。因此上市后得到广泛认同，已成为治疗失眠症的标准药物，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。

第三代镇静催眠药物口服吸收良好，半小时达血液浓度高峰，药物代谢排泄快，半衰期为 3 ～ 6 小时，经肾脏代谢。本类药物治疗指数高，安全性高。基本不改变正常的生理睡眠结构，不产生耐受性、依赖性。不良反应与患者的个体敏感性有关，有思睡、口苦、恶心和健忘等。这类较安全的催眠药包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等。

消旋佐匹克隆 ( 即 佐匹克隆 ) 为非苯二氮卓类催眠药，能缩短入睡时间，显著改善睡眠质量，减少觉醒次数。由于其半减期短，也无长时间作用的代谢产物，因而次晨出现精神活动和精神敏感度影响较小。佐匹克隆停药后无失眠反跳，长期用药也不会在体内蓄积。 作为第三代镇静催眠药，最早由法国罗纳普朗克乐安（ Rhone-Poulenc Rorer ）公司于 80 年代中期开发，并以商品名 IMOVANE 及 AMOBAN 在欧洲等 80 多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。 1999 年忆梦返（ IMOVANE ）的销售额大约为 1 亿 6 千万美元，表现出不俗的业绩。

右旋佐匹克隆是佐匹克隆的后续产品，是由美国 Sepracor 公司从 1998 年开始研发的佐匹克隆单一旋光异构体。 2004 年 12 月， FDA 批准右旋佐匹克隆 (eszopiclone) 上市，其 优势在于其为第一个获准用于长期使用的失眠症治疗药物。右旋佐匹克隆与消旋佐匹克隆相比有明显优势，具有药效强、副作用小、毒性低等特点。

右旋佐匹克隆上市之前，全球失眠药物市场一直由赛诺菲 - 安万特公司的唑吡坦（ Zolpidem ，思诺思）所统治。 IMS 数据显示，到 2005 年 3 月为止的过去一年里，全球催眠药市场价值为 38 亿美元，年增长率为 11% （以固定美元价计算）；唑吡坦占据催眠药 / 镇静剂市场 56% 的份额，销售额超过 20 亿美元。其他主要的失眠治疗药有：勃林格殷格翰公司的溴替唑仑（ Brotizolam ， Lendormin ）、 King 公司的扎莱普隆（ Zaleplon ， Sonata ）、辉瑞公司的三唑仑（ Triazolam ， Halcion ）和佐匹克隆。

上述药品大部分都只能连续使用 7 ～ 10 天。而右旋佐匹克隆（ Eszopiclone ）是首个可长期用于改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早）的药物。刚一上市，右旋佐匹克隆已经成功地证明了自己的实力，占到了 2005 年前 6 个月美国处方量的 4 ％，而思诺思则相比 2004 年损失了 2.1 ％的市场份额。据估计， 2009 年右旋佐匹克隆的销售额有望达到 9.5 亿美元。

武田公司的 Rozerem (ramelteon) 于 2005 年 7 月获 FDA 批准，并于 2005 年 9 月在美国上市，用于治疗难以入睡的患者，是另一个很有竞争力的产品。 Rozerem 是近 35 年来第一个具有新型作用机制的失眠症处方药，其能够择性作用于人大脑中生物钟区域两个退黑激素受体而不是 γ- 氨基丁酸 (GABA) ，达到治疗睡眠障碍的效果。

目前开展的临床试验结果显示该药是第一种也是唯一一种不会使服用者产生依赖性，而且没有滥用风险的处方睡眠治疗药，因此该药并不属于美国药物管制局的管制药品 (scheduled drug) 。另外，武田公司正在计划进行 Rozerem 用于其他中枢神经系统疾病的试验，包括阿尔茨海默病和抑郁症。有分析者认为， Rozerem 的最高销售额可达 9 亿美元。另 一个更具实力的产品是 Neurocrine Biosciences Inc 和辉瑞公司共同开发的 indiplon ，如果它能在 2006 年如期上市， 此药 可用于成年人及老年人，其 2009 年销售额可能高达 10.5 亿美元， 具有成为 " 重磅炸弹级 " 产品的潜力 。有分析称，在未来的数年内，全球失眠治疗用药市场有望扩容一倍。

上海共价化学科技有限公司利用已有的合成技术优势，在开发了佐匹克隆和右佐匹克隆两个品种之后，已完成 Ramelton 的小试合成工艺，并计划在此系列品种的基础上，通过化学改构等方法，进一步开发新的无成瘾性镇静催眠药，并逐步形成以系列镇静催眠药物为特色的医药中间体的研发、生产。